流行病学

• 流行病学特征
  • 化疗患者
    • 发生率因疾病类型和状态而异
    • 欧洲研究：总体发生率4.6%，急性髓系白血病常见，病原以曲霉菌为主
    • 国内研究：确诊和临床诊断发生率2.1%，骨髓增生异常综合征最高，病原菌以念珠菌为主
  • 造血干细胞移植患者
    • 具有较高风险
    • 国外研究：异基因移植后发生率2.6% - 15%，主要病原菌为曲霉、念珠菌及毛霉
    • 中国研究：异基因和自体移植后6个月累积发生率分别为8.9％和4.0%，曲霉为主要致病菌
    • 2021年研究：异基因移植后确诊和临床诊断发生率6.6%，非曲霉属丝状真菌比例显著升高
  • 新型治疗手段患者
    • 小分子靶向药物：使用BTK抑制剂可能增加IFD风险，发生率1.4% - 18.8%，多数为曲霉
    • 细胞治疗：接受CAR - T治疗患者发病率2.0% - 7.8%，常见病原菌依次为曲霉、耶氏肺孢子菌、念珠菌及毛霉
  • 病死率：化疗确诊和临床诊断患者约16.7%，造血干细胞移植后可达20.5% - 72.6%
• 危险因素和评估
  • 疾病相关因素：骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病、复发或未缓解状态等
  • 治疗相关因素：替代供者异基因移植、粒细胞缺乏、GVHD、糖皮质激素治疗、小分子靶向药物治疗、广谱抗生素使用等
  • 患者相关因素：高龄、合并症、既往IFD病史、遗传易感因素等
  • 环境因素：未在全环境保护条件下治疗、医院存在建筑工地等
  • 其他因素：巨细胞病毒感染、呼吸道病毒感染等

诊断标准

• 确诊IFD
  • 深部组织真菌感染
    • 霉菌：组织损害时，组织中检获菌丝或球形体，或无菌部位培养阳性
    • 酵母菌：非黏膜组织检获酵母菌细胞和/或假菌丝，或无菌部位培养阳性，或脑脊液隐球菌相关检查阳性
    • 肺孢子菌：肺组织、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌相关结构
  • 真菌血症：血液真菌培养阳性，且临床症状体征符合感染，念珠菌血症需特定血培养分离
• 临床诊断IFD
  • 宿主因素：免疫系统受损程度和类型是核心，包括中性粒细胞缺乏、T细胞免疫功能缺陷、糖皮质激素使用等，不同真菌宿主因素有差异
  • 影像学检查
    • 以气道传播为主的真菌：累及肺部和/或鼻窦部，HRCT有重要诊断意义，不同表现有不同提示
    • CTPA：可识别血管闭塞，需评估风险获益
    • FDG - PET/CT：敏感性高，可检测隐匿及播散性病灶，但特异性低，价格昂贵，不推荐作为常规疗效评估手段
  • 微生物学检查
    • 直接镜检与培养：在多种标本中发现真菌成分提示霉菌感染，或培养出新型隐球菌等
    • 抗原/抗体检测
      • GM试验：用于曲霉菌诊断，诊断效能与多种因素相关，国内缺乏明确界值
      • G试验：用于IFD（隐球菌病、毛霉病除外）诊断，国内未明确界值，阴性预测价值高
    • 分子生物学技术
      • PCR检测：对IFD诊断有较好敏感度和特异度，可用于确定病原
      • mNGS技术：诊断特异性较高，敏感性偏低，流程标准化需完善，仅作为辅助诊断手段
• 拟诊IFD：至少1项宿主因素、1项临床标准，缺乏微生物学标准
• 未确定IFD：至少1项宿主因素，临床及微生物结果不符确诊、临床诊断及拟诊标准

预防和治疗

预防

• 初级预防：高危且既往未诊断IFD患者，症状前用抗真菌药。IFD发生率≥5％人群获益，≥10％高危人群显著获益。推荐异基因造血干细胞移植等高危患者接受，小分子靶向等治疗患者密切监测，伴高危因素者可考虑。推荐药物有泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑等。注意药物相互作用及剂量调整
• 再次预防：既往确诊或临床诊断IFD病史患者，完全缓解后治疗时用药防复发。首选既往有效药物，如泊沙康唑、伏立康唑等，剂量同初级预防
• 预防疗程：取决于高危因素改善。再生障碍性贫血或化疗病例覆盖粒细胞缺乏期；造血干细胞移植患者至少覆盖移植后3个月；合并GVHD者延长至症状控制、抑制剂减停
• 突破性侵袭性真菌病（br - IFD）管理：综合考量多种因素个体化治疗。危重患者尽快治疗；因浓度不足换至有效浓度；排除浓度不足换药物种类；明确菌种参考药敏选药

经验治疗和诊断驱动治疗

• 经验治疗：持续粒细胞缺乏伴发热且广谱抗菌药治疗4 - 7d无效启动，适用于高风险者；低风险者有诊断依据时启动。选覆盖曲霉、念珠菌的广谱药。首选卡泊芬净、脂质体两性霉素B等；已预防者换其他类型药
• 诊断驱动治疗：无感染症状或发热，有临床影像学和微生物学标志未确诊时治疗。优势为避免过度治疗，尽早治疗保证疗效。适用于低危患者，选药参考经验治疗
• 疗程：至少应用至体温正常、临床稳定；诊断驱动治疗还需微生物学和/或影像学指标正常

IFD目标治疗

• 念珠菌病
  • 念珠菌血症：初始推荐卡泊芬净、米卡芬净；备选氟康唑等。光滑念珠菌首选棘白菌素类；克柔念珠菌选棘白菌素类等。考虑拔管，保留时用棘白菌素类和脂质体两性霉素B。治疗至症状体征恢复、血流病原学清除后2周以上
  • 播散性念珠菌病：稳定无中性粒细胞缺乏用氟康唑，也可选棘白菌素类等；有中性粒细胞缺乏等情况推荐棘白菌素类等单药或联合治疗。伏立康唑治克柔念珠菌病。疗程至血培养转阴、病灶吸收
  • 中枢神经系统念珠菌病：推荐脂质体两性霉素B等单药或联合治疗；稳定等情况可氟康唑治疗。疗程至症状体征和影像学恢复后至少4周
• 侵袭性曲霉病（IA）
  • 药物选择：单药治疗一线推荐伏立康唑等，备选卡泊芬净等。疗程至少6 - 12周
  • 联合治疗：单药失败等高危病例采用，棘白菌素类联合三唑类或脂质体两性霉素B可能提高疗效和生存率
• 毛霉病：首选脂质体两性霉素B，危重或播散者可联合；不能耐受或失败可换艾沙康唑或泊沙康唑；初始稳定可行降阶梯治疗
• 肺孢子菌肺炎（PCP）：一线选复方磺胺甲噁唑；次选方案有伯氨喹联合克林霉素等。急性低氧血症性呼吸衰竭患者建议用糖皮质激素
• 隐球菌病
  • 隐球菌脑膜炎或播散性隐球菌病（非艾滋病、非实体器官移植患者）：诱导治疗首选脂质体两性霉素B，次选两性霉素B脱氧胆酸盐等；巩固治疗首选氟康唑，次选伏立康唑等；维持治疗用氟康唑。联合氟胞嘧啶疗效更佳
  • 肺隐球菌病：轻、中度或孤立性用氟康唑；重症或播散患者参照隐球菌脑膜炎治疗

手术治疗

• 考虑手术情况：急性咯血；获组织学诊断；防累及血管病灶出血；去除残留病灶防复发

辅助治疗

• 减停免疫抑制剂、用粒细胞集落刺激因子和/或中性粒细胞输注助治疗

真菌药敏试验

• 目的：检测获得性耐药，避免治疗失败。特定分离株需试验，耐药与失败相关时及时试验。推荐CLSI或EUCAST参考方法，有商品化方法
• 真菌药敏试验折点
  • EUCAST曲霉菌真菌药敏试验折点
    • 黄曲霉
    • 烟曲霉
    • 构巢曲霉
    • 黑曲霉
    • 土曲霉
  • CLSI念珠菌真菌药敏试验折点和流行病学界值
    • 白念珠菌
    • 光滑念珠菌
    • 克柔念珠菌
    • 近平滑念珠菌
    • 热带念珠菌
    • 季也蒙念珠菌
    • 都柏林念珠菌

抗真菌治疗药物监测（TDM）

• 基于多种因素考虑，推荐治疗效果欠佳、有不良反应、存在影响PK特征因素时开展
• 治疗药物监测（TDM）
  • 伏立康唑
  • 氟胞嘧啶
  • 泊沙康唑
  • 其他药物

IFD疗效评估及疗程

• 评估内容
  • 临床症状和体征
  • 影像学
  • 微生物学
• 评估注意事项
  • CT检查时间
  • 治疗后CT病灶变化
  • PET - CT检查
  • 微生物学评估指标
• 疗效判断标准
• 停药依据
  • 临床症状
  • 影像学
  • 微生物学
  • 综合评估